曹丕只好引军退回洛阳。从此，吴、魏之间的关系更加紧张。

在永安宫，刘备染病不起，病情日益严重。到了章武三年夏四月，他自知病入膏肓，又因为思念关羽和张飞而病情加重。他两眼昏花，不愿见侍从之人，于是叱退左右，独自躺在龙榻之上。突然阴风骤起，将灯吹得摇摇欲坠，灯火时明时暗。在灯影下，他看到了关羽和张飞的身影。刘备大惊问：“二弟原来还在？”关羽回答说：“我们不是人，是鬼。上帝因为我们平生不失信义，所以封我们为神。哥哥与我们相聚的日子不远了。”刘备听后大哭一场，突然惊醒过来，发现二弟已经不见了。他询问身边的人现在是什么时候，得知已是三更时分。刘备叹息道：“我不久于人世了！”于是他派遣使者前往成都请诸葛亮、李严等人来永安宫听受遗命。

诸葛亮等人到达永安宫后看到刘备病危的样子都感到十分悲痛。刘备请诸葛亮坐在龙榻之侧抚着他的背说：“我自从得到你的辅佐才成就了帝业。可惜我智识浅陋没有采纳你的建议才导致了失败和病痛。我知道自己快死了我的儿子刘禅还年幼我只能把大事托付给你。”说完泪流满面。诸葛亮也哭泣着说：“愿陛下保重身体以符合天下人的期望！”刘备又看了看旁边的马谡对诸葛亮说：“你觉得马谡的才能如何？”诸葛亮回答说：“他也是当世的英才。”但刘备却摇头说：“不对。我看这个人言过其实不能重用。你要深入考察他。”交代完这些事情后刘备又传旨召集群臣入殿写了遗诏递给诸葛亮并叹息道：“我虽然没读多少书但也知道一些大道理。圣人说：‘鸟快要死的时候它的叫声是悲哀的；人快要死的时候他说的话是善意的。’我本来想和你一起消灭曹贼共同扶持汉室但不幸中途而别。请你把遗诏交给太子刘禅并告诉他不要轻视这些话。所有事情都希望你能教导他！”诸葛亮等人哭着跪在地上说：“愿陛下保重身体！我们一定竭尽全力辅佐太子以报答陛下的知遇之恩！”刘备又命内侍扶起诸葛亮一手掩泪一手握着他的手说：“我就要死了有心腹之言要告诉你！”诸葛亮问：“有什么圣谕？”刘备哭泣着说：“你的才能是曹丕的十倍一定能安邦定国完成大业。如果刘禅可以辅佐你就辅佐他；如果他不成才你可以自己成为成都的主人。”诸葛亮听后汗流浃背手足失措哭着跪在地上说：“我怎么敢不竭尽全力效忠贞之节以死相报呢！”说完磕头流血不止。刘备又请诸葛亮坐在榻上叫来刘永和刘理两个儿子吩咐他们说：“你们都要记住我的话：我死后你们兄弟三人都要像对待父亲一样对待丞相不可怠慢。”说完又让两个儿子一起拜见诸葛亮。他们拜完后诸葛亮说：“即使我肝脑涂地也难以报答陛下的知遇之恩啊！”

刘备对众官员说：“我已经把儿子托付给丞相了，让他像对待父亲一样侍奉丞相。你们所有人都不可以怠慢，辜负我的期望。”他又特别嘱咐赵云说：“我和你从患难中一路走来，没想到会在这里分别。请你念及我们的旧情，时刻照顾我的儿子，不要辜负我的话。”赵云哭着拜谢道：“我一定会竭尽全力效劳！”刘备又对众官员说：“我不能一一嘱咐你们每个人了，希望你们都能自爱。”说完这些话后，刘备就去世了，享年六十三岁。这时是章武三年的夏四月二十四日。后来杜甫有诗感叹说：刘备出兵窥视东吴向三峡进军，最终在永安宫去世。想象他的翠华仪仗在空山之外，玉殿虚无缥缈在野寺之中。古庙里的杉松树上巢居着水鹤，每逢祭祀的时候村翁们都会前来。武侯祠的屋宇长存邻近，君臣一体的祭祀相同。

刘备去世后，文武百官都感到非常悲痛。诸葛亮率领众官员护送刘备的灵柩回到成都，太子刘禅出城迎接，将灵柩安置在正殿之内。举行哀悼仪式并宣读遗诏后，刘禅开始处理政务。遗诏中说：我刚得病时，只是拉肚子，后来转为其他病症，几乎无法自救。我听说“人到了五十岁去世，就不算是夭折”。我现在已经六十多岁了，死也没有什么遗憾。只是挂念你们兄弟。要努力啊！不要因为恶事小而去做，也不要因为善事小而不去做。只有贤能和德行，才能让人信服，你父亲我德行浅薄，不足以效仿。你和丞相一起共事，要像对待父亲一样侍奉他，不要懈怠！不要忘记！你们兄弟要更加追求显达。这是我的至嘱！

众官员读完遗诏后，诸葛亮说：“国家不能一天没有君主。请立即立太子刘禅为皇帝，以继承汉室正统。”于是刘禅即位为皇帝，改年号为建兴。诸葛亮被封为武乡侯，兼任益州牧。刘备被安葬在惠陵，谥号为昭烈皇帝。尊皇后吴氏为皇太后，谥甘夫人为昭烈皇后，糜夫人也被追谥为皇